Раціональний дизайн інгібіторів мускаринових рецепторів ацетилхоліну як потенційних компонентів комбінованої терапії хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та астми
Назва конкурсу: Конкурс НФДУ "Наука для безпеки людини та суспільства"
Реєстраційний номер проєкту: 2020.01/0543
Терміни реалізації проєкту: з
до
Тип дослідження (розробки): прикладні наукові дослідження
Галузь науки: Біотехнології та біоінженерія
Пріоритетний напрям розвитку науки і техніки: науки про життя, нові технології профілактики та лікування найпоширеніших захворювань
Науковий напрям за конкурсом: За напрямами досліджень, пов’язаних із біобезпекою, біомедициною, екологією, кібернетичною та інформаційною безпекою, із відповіддю на економічні, соціальні, гуманітарні виклики в умовах природних та техногенних надзвичайних ситуацій, а також з подоланням
Установа/організація: Київський національний університет імені Тараса Шевченка
Відомча підпорядкованість установи: Міністерство освіти і науки України
Кількість докторів наук : 1
Кількість кандидатів наук: 4
У тому числі молоді вчені: 0
Кількість допоміжного персоналу: 1
Середній бал за експертною оцінкою: 83.30
Ключові слова: Інгібітори мускаринових ацетилхолінових рецепторів, mAChRs, хронічне обструктивне захворювання легень, ХОЗЛ, біомолекулярне розпізнавання, молекулярний докінг, комп’ютерне моделювання, раціональний дизайн лікарських засобів, гладенькі м’язи дихальних шляхів, інгібітори, віртуальний скринінг
Результати проєкту: З використанням протокол молекулярного докінгу
програмним, відпрцьованого на попередньму етапі дослідження, було проведено
молекулярноий докінг колекції органічних сполук (понад 150000) в знайдені сайти
зв’язування антагоністів та агоністів. На основі значень скорінгових (оціночних)
функцій, що характризують спорідненість ліганду до рецептора in silico, було
сформовано бібліотеку сполук – потенційних інгібіторів мускаринових рецепторів
ацетилхоліну. 23 сполуки, що характеризувались найнижчими значеннями
скорінгової функції, було відібрано для дослідження їх інгібувальної активності
щодо mAChRs. В результаті дослідження фармакологічних і кінетичних ефектів і
параметрів дії обраних на інтактних багатоклітинних препаратах дихальних шляхів
було встановлено, що 8 з 23 досліджуваних сполук проявляють інгібувальну
активність щодо мускаринових рецепторів ацетилхоліну з константами інгібування
ІС50 в межах від 4,68 · 10-7 до 2.09 · 10-8
. При цьому 3 досліджувані сполуки
виявились не лише ефективними, а і селективними інгібіторами рецепторів М3
mAChRs (середні значення IС50 становлять 5,25·10-8 М, 2,45·10-8 М та 1,62·10-7 М,
відповідно), які є функціонально головним типом ацетилхолінових рецепторів
дихальних шляхів, забезпечують їх скорочення та звуження просвіту, а також
регуляцію секреторної активності слизових залоз. Селективні інгібітори М3
рецепторів виявлені вперше і можуть розглядатись як прототипи лікрських
препаратів проти ХОЗЛ та астми. На основі аналізу залежності активності від
хімічної структури було створено фармакофону модель активності виявлених
сполук, що включає 6 фармакофорних точок - три ароматичні точки без вектора,
одна – гідрофобна, один – донор і один – акцептор водневого зв’язку. Створено
стратегію оптимізації активності та селективності сполук на основі знайдених класів
сполук, які проявили найбільші інгібіторні властивості щодо М3-холінорецепторів.
Відповідно, каркасами для подальшої оптимізації сполук будуть 7-феніл-4,7-
дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбальдегід, [4-гідрокси-6-феніл-2-
тіоксо-4-(трифторметил)гексагідропіримідин-5-іл]-фенілметанон та аміди 1-оксо-3-
феніл-ізохроман-6-карбонової кислоти.
програмним, відпрцьованого на попередньму етапі дослідження, було проведено
молекулярноий докінг колекції органічних сполук (понад 150000) в знайдені сайти
зв’язування антагоністів та агоністів. На основі значень скорінгових (оціночних)
функцій, що характризують спорідненість ліганду до рецептора in silico, було
сформовано бібліотеку сполук – потенційних інгібіторів мускаринових рецепторів
ацетилхоліну. 23 сполуки, що характеризувались найнижчими значеннями
скорінгової функції, було відібрано для дослідження їх інгібувальної активності
щодо mAChRs. В результаті дослідження фармакологічних і кінетичних ефектів і
параметрів дії обраних на інтактних багатоклітинних препаратах дихальних шляхів
було встановлено, що 8 з 23 досліджуваних сполук проявляють інгібувальну
активність щодо мускаринових рецепторів ацетилхоліну з константами інгібування
ІС50 в межах від 4,68 · 10-7 до 2.09 · 10-8
. При цьому 3 досліджувані сполуки
виявились не лише ефективними, а і селективними інгібіторами рецепторів М3
mAChRs (середні значення IС50 становлять 5,25·10-8 М, 2,45·10-8 М та 1,62·10-7 М,
відповідно), які є функціонально головним типом ацетилхолінових рецепторів
дихальних шляхів, забезпечують їх скорочення та звуження просвіту, а також
регуляцію секреторної активності слизових залоз. Селективні інгібітори М3
рецепторів виявлені вперше і можуть розглядатись як прототипи лікрських
препаратів проти ХОЗЛ та астми. На основі аналізу залежності активності від
хімічної структури було створено фармакофону модель активності виявлених
сполук, що включає 6 фармакофорних точок - три ароматичні точки без вектора,
одна – гідрофобна, один – донор і один – акцептор водневого зв’язку. Створено
стратегію оптимізації активності та селективності сполук на основі знайдених класів
сполук, які проявили найбільші інгібіторні властивості щодо М3-холінорецепторів.
Відповідно, каркасами для подальшої оптимізації сполук будуть 7-феніл-4,7-
дигідро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-карбальдегід, [4-гідрокси-6-феніл-2-
тіоксо-4-(трифторметил)гексагідропіримідин-5-іл]-фенілметанон та аміди 1-оксо-3-
феніл-ізохроман-6-карбонової кислоти.
УЧАСНИКИ ПРОЄКТУ
Керівник проєкту: Нипорко Олексій Юрійович Термін у проєкті: -